Γύρω στο 1540 χρονολογείται η αποκαλούμενη μανιεριστική κρίση του Τισιανού, με τις τοιχογραφίες της Καππέλλα Σιστίνα. Οι πίνακες του Τισιανού χάνουν το χρωματικό σφρίγος τους, την αμεσότητα της παραστάσεως, η φωτεινότητα υποχωρεί για να δωθεί μεγαλύτερη έμφαση στην πλαστικότητα των σωμάτων κατά το πρότυπο του Μιχαήλ Άγγελου. Το περίφημο δέιγμα της νέας αυτής τάσεως είναι ο "Στέφανος εξ ακανθών" του 1542. στη Φερράρα ο Τισιανό, ανέλαβε να εκτελέσει την προσωπογραφία του Παύλου Γ', ολόσωμη και το 1545, ζωγράφισε στη Ρώμη δύο αριστουργήματα, τη "Δανάη" και την προσωπογραφία του πάπα με τους ανηψιούς του Αλέξανδρο και Οκτάβιο, έργα που αντιπροσωπεύουν το ξεπέρασμα της μανιεριστικής κρίσεως και την επιστροφή στον έντονο και δονούμενο χαρακτηριστικό χρωματισμό του, στην εφευρετική ελευθερία, που του επτρέπει να συλαμβάνει με εκπληκτική ψυχολογική οξυδέρκεια, μια ζωντανή στιγμή της ιστορικής πραγματικότητας και των ηθών της ιταλικής Αναγεννήσεως.