Το 1435 εγκαταστάθηκε στις Βρυξέλλες όπου γνώρισε πρόσωπα όπως τον βαν Άυκ, όπου τα έργα του μεγάλου δασκάλου επέδρασαν στη διαμόρφωση της τέχνης του. Την εποχή αυτή ζωγραφίζει την «Παναγία» (1432), το «Τρίπτυχο» (1435) και κυρίως την δραματική «Αποκαθήλωση» (1436), που βρίσκεται στο Μουσείο Πράντο, στη Μαδρίτη.

"Τρίπτυχο", κεντρικό πάνελ, 1445-1450

Το έργο είχε παραγγελθεί για την εκκλησία της Παναγίας του Λαίβε και είχε φτάσει στην Ισπανία με τη βασίλισσα Μαρίας της Ουγγαρίας, αδερφή του αυτοκράτορα Καρόλου Ε?. οι πτέρυγες που ανήκαν σε αυτόν τον πίνακα, χάθηκαν.Για την κοινότητα των Βρυξελλών ζωγράφισε τέσσερις πίνακες με θέμα την Δικαιοσύνη. Τα έργα αυτά έχουν εξαφανιστεί, αλλά στην εποχή τους είχαν προκαλέσει το ενδιαφέρον του Άλμπρεχτ Ντύρερ, όπου στο ημερολόγιό του από τα ταξίδια του στις Κάτω Χώρες, μνημονεύει τους πίνακες του βαν ντερ Βάυντεν στο Δημαρχείο των Βρυξελλών και θεωρεί τα έργα του στη Βρύγη ισάξια με τις δημιουργίες του Μιχαήλ Άγγελου. Το 1450, ταξίδεψε στην Ρώμη, έπειτα στην Νεάπολη, στη Γένοβα, στη Φλωρεντία και τέλος στη Φερράρα, όπου η παρουσία του άσκησε μεγάλη επίδραση στη ζωγραφική της σχολής.

"Τα Επτά Μυστήρια", τμήμα, 1445

Η επιστροφή στην πατρίδα του, γύρω στο 1455, του έδωσε την ευκαιρία να επανασυνδέσει την τεχνοτροπία του με την ζωγραφική του βαν Άυκ. Η μεγάλη παραγωγή του, διασκορπισμένη σε πολλά μουσεία, επέδρασε στην τέχνη πολλών ζωγράφων των Κάτω Χωρών, της Γαλλίας, της Ιταλίας και της Ισπανίας. Έργα του είναι η «Ταφή του Χριστού» (1450), η «Παναγία Μέντιτσι» (1450), η «Προσωπογραφία γυναίκας της οικογένειας ντε Έστε» (1450), το «Πολύπτυχο του Αγίου Ιωάννου» (1455), τα «Επτά Μυστήρια», η «Σταύρωση» (1462) και πολλά άλλα. Φιλοτέχνησε και πολλές προσωπογραφίες, οι οποίες σώθηκαν μόνο σε αντίγραφα. Διακρίνονται για την γαλήνια έκφραση, αντίθετα προς την θρησκευτική του ζωγραφική, που ξεχωρίζει για την προβολή του δραματικού στοιχείου σε σημαντικά πλατιά κλίμακα, αλλά χωρίς υπερβολή.

" Ο Ευαγγελισμός", 1430-1435

Ο πίνακάς του «Ο Ευαγγελισμός» (1430-1435), φαίνεται να είναι έργο της νεότητάς του. Τα αντικείμενα έχουν γίνει τα ταπεινά στοιχεία μιας εικόνας ενσωματωμένης σε ένα άυλο χώρο. Έχουν θεμελιωθεί μέσα σε ένα κλίμα όπου το παθητικό στοιχείο και η γραμμική αυστηρότητα της γοτθικής τέχνης ξαναζούν στην πιο υψηλή τους μορφή. Μέσα σε αυτό το κλίμα, όπου βασιλεύει μια εσωτερική σιωπή, ενσωματώνονται τα πρόσωπα ακολουθώντας ένα σοφό ρυθμό. Το φως μπαίνει από το παράθυρο στη δεξιά άκρη του πίνακα, φωτίζει τις πλατιές επιφάνειες των τοίχων και των υφασμάτων, διαγράφει με μια εξαιρετική λεπτότητα αποχρώσεων τις γωνίες και τις πτυχές και δίνει μια μεταλλική λάμψη στις πολύτιμες λεπτομέρειες. Τα παραδοσιακά θέματα του βαν ντερ Βάυντεν αποκτούν μια ευγένεια και μια απαλότητα. Ο άγγελος που πλέει μέσα σε μια πρόσκαιρη ισορροπία, η Παναγία που σχεδιάζεται σταθερά σε ένα λεπτεπίλεπτο αραβούργημα, γράφονται μέσα στο σκηνικό και με νύξεις στις τρεις διαστάσεις, συμβάλλουν στην ψευδαίσθηση ενός ζωντανού χώρου. Δίνει μια αυθεντική πραγματικότητα, ανθρώπινη και οικεία, πέρα από τους κανόνες της εικονογραφίας. Έτσι το έργο αποκτά οικουμενική σημασία.

"Ο Άγιος Λουκάς ζωγραφίζει την Παρθένο"

Το περίφημο έργο του «Ο Άγιος Λουκάς ζωγραφίζει την Παρθένο», πιστεύεται ότι φιλοτεχνήθηκε για την Αγία Τράπεζα του Παρεκκλησίου της Συντεχνίας των Ζωγράφων στις Βρυξέλλες. Ο πίνακας αντιγράφηκε τουλάχιστον τρεις φορές. Ο πίνακας απεικονίζει τη γοητευτική αποκρυφική παράδοση ότι ο Άγιος Λουκάς εκτός από γιατρός, ήταν και καλλιτέχνης που ζωγράφισε μια προσωπογραφία της Παρθένου. Ο βαν ντερ Βάυντεν τοποθέτησε την σκηνή στο σπίτι ενός εύπορου αστού της εποχής. Ένας πάγκος χρησιμεύει σαν αυτοσχέδιος θρόνος και ένα κομμάτι μεταξωτό ύφασμα κρέμεται από τα δοκάρια της στέγης. Το φως εισρέει από έναν ανοιχτό εξώστη που βλέπει σε μια πόλη χτισμένη στις όχθες ενός μεγάλου ποταμού. Απέναντι στο ορθογώνιο άνοιγμα που διαγράφει τον χώρο, με τη χάρη στην κίνηση και την τρυφερότητα αισθήματος που χαρακτηρίζουν τον καλλιτέχνη, έστησε τις μορφές της Παρθένου με το Θείο Βρέφος και του Αγίου Λουκά. Το πρόσωπο του Αγίου Λουκά είναι ίσως αυτοπροσωπογραφία του βαν ντερ Βάυντεν.

Ενώ ο πίνακας είναι ρεαλιστικός εξωτερικά, δεν υπάρχουν σημάδια αγιοσύνης, περιέχει συμβολισμούς όπως, στο μπράτσο του πάγκου είναι σκαλισμένοι γυμνοί ο Αδάμ και η Εύα, συμβολίζοντας την Πτώση του ανθρώπου, που για την λύτρωσή του γεννήθηκε ο Σωτήρας. Ο εξώστης έχει ένα τριπλό άνοιγμα που συμβολίζει την Αγία Τριάδα και το κυκλικό παράθυρο επάνω έχει τρεις διαιρέσεις. Στο τραπέζι κάτω από το παράθυρο υπάρχει ένα ανοιχτό βιβλίο, σύμβολο του Λουκά ως Ευαγγελιστή. Κάτω από το τραπέζι, σε βαθιά σκιά για να μην διαλυθεί με την παρουσία του η ψευδαίσθηση της πραγματικότητας, έχει ζαρώσει ένα βόδι, το σύμβολο του Αγίου Λουκά.

"Αποκαθήλωση" ή "Η κάθοδος από τον Σταυρό", 1435

Ο πίνακας «Αποκαθήλωση» (1435), είναι πίνακας για Αγία Τράπεζα. Ο βαν ντερ Βάυντεν μπορούσε να παραστήσει πιστά όλες τις λεπτομέρειες, την κάθε τρίχα και την κάθε βελονιά. Ο πίνακας δεν αποτελεί αναπαράσταση ενός πραγματικού γεγονότος. Οι φιγούρες είναι τοποθετημένες σε ένα είδος θεατρικής σκηνής, χωρίς βάθος και με ουδέτερο φόντο. Έπρεπε να ζωγραφίσει μια μεγάλη εικόνα που θα την έβλεπαν από μακριά και να κάνει κατανοητό το θρησκευτικό θέμα στο εκκλησίασμα. Έπρεπε να έχει καθαρό περίγραμμα και ικανοποιητική σύνθεση. Κέντρο της σύνθεσης είναι το σώμα του Χριστού, που είναι στραμμένο μετωπικά προς το θεατή. Το πλαισιώνουν γυναίκες που κλαίνε. Ο Ιωάννης που σκύβει όπως και η Μαρία η Μαγδαληνή στην άλλη πλευρά, προσπαθεί μάταια να συγκρατήσει τη λιπόθυμη Παναγία, που η κίνηση της αντιστοιχεί στην κίνηση του σώματος του Αποκαθηλωμένου Χριστού.

"Αποκαθήλωση", τμήμα

Η ήρεμη στάση των γέρων αποτελεί μια επιτυχημένη αντίθεση σε σχέση με τις εκφραστικές χειρονομίες των κύριων ηθοποιών του δράματος. Οι μορφές, σχεδιασμένες με απλές και ενεργητικές γραμμές, δονούνται από έναν έντονο αλλά συγκρατημένο πόνο, που έχει κάποια θεατρική έμφαση. Ο βαν ντερ Βάυντεν κατόρθωσε να περισώσει τη διαύγεια του παραδοσιακού σχεδίου, από την ισχυρή επίδραση που άσκησαν οι καινοτομίες του Βαν Άυκ. Οι καλλιτέχνες του Βορρά προσπάθησαν να συμφιλιώσουν τις νέες απαιτήσεις της τέχνης με τον παλαιό θρησκευτικό της στόχο.

"Ενταφιασμός", 1449

Στον πίνακά του «Ενταφιασμός» (1449), ο βαν ντερ Βάυντεν αποφεύγει το εξωτερικό δράμα και συγκεντρώνει την προσοχή του στο γυμνό και βασανισμένο σώμα. Η θρησκευτική πρόθεσή του δεν είναι να αναπαραστήσει μια δεδομένη στιγμή του Πάθους, αλλά να προσφέρει την σπαρακτική εικόνα του Χριστού σαν ένα αντικείμενο ευσέβειας και λατρείας. Οι φιγούρες είναι λεπτές και ασταθείς, σαν να μην έχουν βάρος. Ο ζωγράφος ξαναγυρίζει στις σχηματοποιήσεις της γοτθικής παραδόσεως. Στον πίνακά του, η σημασία που δίνεται στο πλατύ τοπίο, είναι διαφορετική από τα άλλα έργα του, που έβλεπε τη φύση σαν στοιχείο διαταραχής. Για τους Ιταλούς της νέας φλαμανδικής σχολής, μια ουσιαστική πλευρά του εικονογραφικού θέματος των Κάτω Χωρών ήταν τα τοπιογραφικά στοιχεία, που δημιουργούσαν την αίσθηση των ανάερων χώρων. Αυστηρή συμμετρία και αναγεννησιακό μεγαλείο της σύνθεσης.

"Πορτραίτο γυναίκας", 1455

Στο έργο του «Πορτραίτο γυναίκας» (1455), παρατηρούμε την αρμονική, γεμάτη πάθος και ταυτόχρονα αυστηρή σύνθεσή του, που αφήνει μικρό χώρο στις ρεαλιστικές λεπτομέρειες και στη γραφικότητα που συναντάμε σε άλλους Φλαμανδούς ζωγράφους. Το τοπίο που υπάρχει στους πίνακές του είναι δευτερεύον στοιχείο. Ο καλλιτέχνης συγκεντρώνει όλη του την προσοχή στην έκφραση του προσώπου, μιας ματιάς, μιας χειρονομίας με αφηρημένες καμπύλες. Το λεπτό χρώμα και το διάχυτο φως απομονώνουν την μορφή και της δίνουν απόλυτη γεωμετρικότητα. Τα σμιχτά χέρια είναι πιο στυλιζαρισμένα και τα πάντα στο πορτραίτο δείχνουν μια δύναμη ύφους. Η προσωπογραφία τείνει προς μια χωρίς προηγούμενο στην τέχνη ψυχολογική ανάλυση.